“伟哥”中国专利失效
万艾可在美国上市第一周便交出了1.5万份处方的亮眼成绩单，当年《时代周刊》甚至少见地用不矜持的文字称“世界等待此药已经4000年”。截至2013年，万艾可在全球已售出3亿片，也成为辉瑞公司在中国市场上最赚钱的“金矿”。
早在万艾可在中国上市前的1994年，辉瑞已向世界超过100个国家申请了枸橼酸西地那非（万艾可主要成分）用于治疗男性勃起的发明专利。在这份辉瑞发往各国的统一专利申请文案中，辉瑞撰写了长达11项的权利要求申请，万艾可热销背后是一场没有硝烟的专利之战。
药品拥有市场所在地的专利权，不仅能让企业占据极为有利的市场地位，还能拥有充满诱惑的定价权。
以辉瑞生产的大扶康为例，这款用于治疗艾滋病引发脑膜炎的药物，在有专利保护的肯尼亚售价为每200毫克18美元，而在没有专利保护的泰国则为每毫克0.3美元，价格差距达到60倍。
因此，许多国家并不愿意轻易将药品专利颁给国外药企。2000年英国直接驳回了辉瑞的专利申请，而原本决定授予辉瑞专利许可的欧洲专利局在美国礼来公司的不断“活动”下也最终拒绝了辉瑞的专利申请。
不过在美国，辉瑞成功获得了期限至2019年的万艾可专利。一年后，万艾可在日本的专利权也被辉瑞收入囊中。
2000年万艾可登陆中国市场，第一份万艾可处方由中国工程院院士郭应禄在北京大学第一附属医院开出。
2001年9月19日，在1994年已将专利申请提交给中国的辉瑞万艾可获得了中国国家知识产权局授予的发明专利，期限至2014年。
在2012年年初丢掉全球ED（勃起功能障碍）市场老大地位之后，昔日风光无限的辉瑞万艾可（“伟哥”），仅剩下中国市场仍处龙头地位。如今在礼来希爱力和拜耳艾力达的步步紧逼之下，万艾可的市场份额进一步下滑。
外资三巨头在中国ED市场的竞争中，2013年希爱力和艾力达从万艾可手中抢下了4%的市场份额。
目前，国内ED市场是辉瑞万艾可、礼来希爱力、拜耳艾力达的天下。
来自IMS（艾美仕市场研究公司IMS Health）的数据显示，2013年市场份额为：万艾可占据着27个城市中58.8%的市场份额，希爱力为34.6%，艾力达为6.6%；而2012年这一数据分别是：万艾可为62.8%，希爱力为32.1% ，艾力达为5.1%。
由此可以看出，2013年希爱力和艾力达的市场份额小幅上升，其中希爱力与万艾可仍相差24.2个百分点，万艾可小幅下降，但仍占据着市场份额的50%以上。
来自礼来市场部门的数据显示，礼来中国自2013年年底推出希爱力每日一次5mg小剂量以来，以医院的40个城市和零售的8个重点城市作为起步市场，希爱力每日一次的治疗方案得到中国的男科和泌尿科专家认可，希爱力每日一次已经占医院希爱力销量的15%。
面对礼来希爱力等巨头的步步紧逼，辉瑞中国商务及多元化业务事业部总经理肖卫红曾对外表示：“辉瑞并不怕竞争，欢迎竞争对手和我们一起把ED市场做起来。”
辉瑞中国企业沟通部总监席庆也表示，目前万艾可在中国ED药物市场的总体份额（药店加医院渠道）仍然占有绝对的领先优势。虽然万艾可的在华专利将于今年6月份到期，但作为第一个在华上市的ED药物，万艾可上市十年来已经在广大患者和医务人员中积累了很高的品牌知名度和信誉度，加上中国的ED药物市场还远没有充分开发，辉瑞对万艾可在华专利到期后的前景仍然持乐观态度。
国产“伟哥”谁能雄起？
“7月1日，全球最大制药公司美国辉瑞的蓝色小药丸‘伟哥’（商品名‘万艾可’，通用名枸橼酸西地那非片）在中国的ED（勃起功能障碍）用途专利保护正式到期，国内抢仿大战一触即发。”
这是近日国内多家媒体乃至部分专题研究对“伟哥”中国专利保护到期时间的描述，而这无疑也引起了业界对辉瑞“伟哥”垄断地位将被打破的关注。
然而，从国家知识产权局等多个渠道核实后发现，这个被国内医药产业翘首盼望的“大限之日”，事实上早在一个多月前的5月13日就已悄悄来临。颇为令人意外的是，面对目前市场规模约10亿元的国内抗ED药物市场，包括一些早已摩拳擦掌争抢生产第一粒国产“伟哥”的国内药企，对上述大限的确切日期却似乎并不敏感。
目前，一场关于抗ED药物仿制及市场争夺的角力早已悄然开始，地奥集团、广药白云山（600332）等多家药企开始着手生产准备。而这背后，国产仿制药进一步提高质量的呼声也渐渐升高。
国信证券今年5月底发布的抗ED药物专题研究报告显示，因国内抗ED药物定价贵，1次（1粒）费用超过100元，约为美国的5倍，这大大抑制了国内的市场需求。国信证券分析指出，随着专利陆续到期，仿制药上市后相较于原研药具有性价比优势，被抑制的需求和购买廉价“假伟哥”的患者将转移购买仿制“伟哥”。
目前国内在售抗ED药物几乎呈三分天下的局面，包括辉瑞旗下“蓝色小药丸”万艾可（通用名：西地那非）、礼来旗下“黄色小药丸”希爱力（通用名：他达拉非）以及拜耳旗下“橘红色小药丸”艾力达（通用名：伐地那非），但最被消费者熟知和接受的仍然是“伟哥”万艾可。成都市内某大型连锁药房的销售数据显示，万艾可零售价为128元/粒，销售份额占ED类药物的65%；希爱力零售价138元/粒，占32.8%；艾力达128元/粒，占2.2%。
国信证券研报显示，假设国内约1.4亿的ED患者有30%接受治疗，则接受治疗人数0.42亿人；假设仿制药上市后定价分别为20元/粒，30元/粒，40元/粒，50元/粒，60元/粒，接受治疗的ED患者每年分别使用5次 （粒）、10次（粒）、15次（粒）、20次（粒），中国潜在市场规模达百亿元级别。而目前ED正规治疗药品仅10亿元规模，未来具数十倍潜在增长空间。另外，来自世卫组织的统计显示，全球患有勃起机能障碍的男性约10%。按此计算，其市场容量在600亿~1000亿元。
近日以专利号从国家知识产权局检索发现，辉瑞旗下万艾可在中国的专利保护期已于今年5月13日到期，而并非外界盛传的7月1日，这一消息也得到辉瑞方面证实。1994年，辉瑞制药向中国国家知识产权局申请万艾可主要活性成分“枸橼酸西地那非”治疗男性性功能障碍用途的专利。2001年9月，“万艾可”获得了国家知识产权局的专利授权，同时获得国家药品监督管理局批准进入中国市场。
可以预见的是，万艾可中国专利保护到期，这一长期被辉瑞把持的巨大市场将会被打破。
早在2012年1月，广药就聘任了诺贝尔奖获得者、号称“伟哥之父”的弗里德·穆拉德博士担任广州医药研究总院院长。
6月26日，致电广药白云山获悉，白云山旗下“伟哥”研制项目现已完成申报生产的全部研究工作，已申报生产批文，其仿枸橼酸西地那非片（万艾可）已处于审批状态，公司内部也组建了团队负责国产 “伟哥”生产的前期准备，对于未来药品上市的定价和市场推广，白云山也已经有一系列规划，据公司内部人士透露，未来国产“伟哥”在价格上肯定比辉瑞有优势，但具体优势多大，会依市场接受度而定。白云山董秘陈静向记者表示，公司争取成为国内第一批生产国产“伟哥”的药企，如果拿到该药的审批文件，最快年内有望上市，不过一切还视食药监总局的审批情况进行。
截至目前，白云山尚不知晓万艾可在中国的专利保护已于5月到期。无独有偶，早在2004年10月就已提交 “伟哥”仿制药生产批文的地奥集团也表示尚不清楚辉瑞万艾可中国专利已到期的事实，不过，对于像地奥和白云山这类提前为即将“解禁”的市场做准备的药企来说，这一日期又显得不那么重要。地奥集团相关负责人透露，地奥已经准备好用于制备国产“伟哥”的设备和原料，只要拿到相关生产批文，即可在四川广汉进行生产制备，同时，该负责人也表示，仿制“伟哥”上市的零售价一定会比进口“伟哥”便宜。
去年7月，天方药业研发的“伟哥”经国家食品药品监管总局审批完毕，获临床用药资格。根据国内惯例，从获批临床到上市，通常需2~3年的临床检测周期。市场分析认为，天方药业版“伟哥”将以每粒30元左右“超经济”的市场售价撬动美国“伟哥”在华十多年的寡头地位。
此外，另一家上市公司常山股份（000158）已发公告称，其研发的枸橼酸西地那非片有望于2015年上市。
国信证券研报显示，过去10年，有11家中国企业参与申报枸橼酸西地那非仿制药。日前查询的国家食药监总局网站药品注册批件信息显示，除了上述3家企业外，江苏联环药业（600513）、四川源基制药、珠海经济特区生物化学制药厂、北京中天康达医药、广东生化制药工程技术开发中心等10余家企业，均已申请了伟哥仿制药批文。
“伟哥”专利到期所带来的市场正是国内药企仿制药发展的一个良好契机。未来几年，全球将有数百种药的专利相继到期，蕴藏着超过千亿美元的市场。对于超过九成药品均为仿制药的中国市场来说，这将是一个巨大的蛋糕。
国产“伟哥”依然“难产”
中国药企熬过漫长的专利保护期，经过13年的卧薪尝胆，如今机会终于来了。
辉瑞虽然不情愿，但也必须接受这个事实——独霸万艾可的时代已接近尾声，不得不与他人分享这个巨大的市场。然而，中国药企真的能吃到这块“蛋糕”吗？
周新华是上海嘉和生物药业（下称嘉和生物）有限公司的CEO，看着多款在全球销售属于“重磅炸弹”的单抗类生物药即将脱离专利保护期，他显得有些兴奋——公司正在开发多种抗体仿制药，其中一种已进入临床实验阶段，另外两种正在等待临床实验批文，后续几个也会陆续递交临床实验申请。这种被称为单克隆抗体的生物药在全球拥有700亿美元左右的市场，全球处方药销售额前20位中就有6个为单克隆抗体药物，其中有5个销售额超过50亿美元，以罗氏制药生产的单抗药美罗华为例，其10ml单价已接近4000元。
为了在这些“重磅炸弹”抗体药专利到期以后，为中国患者提供更加可及和可负担的药物，嘉和生物多年前已经开始开发单抗类生物仿制药。周清是周新华团队的成员之一，作为嘉和公司首席科学官参与了公司多款仿制药的研发。“仿制药的研发远没有听上去容易。”他说道。
“抗体仿制药的开发就像在一个摆满障碍物的黑屋子中探索，屋子很大很黑，出口却很小也很光亮——那代表着与原研药在质量、药效和安全性方面的高度相似。工艺开发就是要越过黑暗中的一个个障碍，爬到那个很小的出口。”伴随着抗体仿制药研发领域越来越热，周清和同事四处摸索，努力朝向出口处的光亮探索。
仿制药的成功与否技术上只有一个标准——要与原研药高度相似。“这实际很难，生产原研药的企业不会透露工艺，你可以把产品拿过来掰碎了、揉烂了，但就是不知道怎么做出来的。”周清说，虽然见识过国外多个项目的工艺开发，然而它们成功应用于抗体仿制药，做起来确实很难。在满足与原研药相似性的前提之下，仿制药的工艺开发又需要再创新，这样才能使仿制药有更好的成本优势。
分析文献、研究专利，这是仿制药的第一步，但仅靠参照文献便想仿制成功几乎过分天真了，“需要分析大批量直接样本”。所谓的直接样本便是原研药成品，这不是简单去药店买就能解决的问题。分析原研药样品的另一个目的是确定相似性的合理范围。
因为生物药结构复杂，又都是活细胞产生的，即便在严格控制的工艺条件下，每一个批次药品都会有微小的差别。因此生物药的原研药很多特征都是在一个可接受范围之内波动，而不会改变药品的安全性和有效性。若只研究单一批次的原研药，可能根本无法准确掌握这个可接受的波动范围，因此也无法把握仿制的标准。
“除了对仿制目标的结构和性质进行深入分析以外，在仿制药开发中至关重要的是在研发的各阶段和各方面都需要仿制品和原研药的比较研究。”周清介绍说，“这显然会推高仿制药开发的成本。通常一个抗体仿制药的工艺开发和临床前研究的投入大约要上千万元，其中购买原研药的费用就会占几百万元。后续的临床研究中设置原研药对照，最终证实临床疗效与原研药具有可比性，那将是一个更加巨大资金投入的过程。”
周清认为，抗体仿制药的临床实验面临的问题不是要不要设置原研药对照的问题，而是如何更聪明地设计实验和设置对照，更高效地证实两者间的可比性，同时又能有效控制研究成本，缩短临床实验周期。因为中国药企将面对竞争日渐激烈的仿制药市场，可能不会获得哪怕一分钟的中场休息。
很多人认为仿制药研发成本很低，这是个误区，后续在仿制上的研发投入可能会是压死企业的最后一根稻草。原美国FDA资深药物审评专家龚兆龙认为，化学仿制药研发需3~5年，研发费用为100万~500万美元；生物仿制药研发需8~10年，研发费用1亿~2亿美元。
“如果让我写一本关于仿制药的书，我会写需要购买大批次原研药，研发工艺追求精益求精，但实际做是另外一回事，在对原研药研究透彻之前我们已经着手做了，因为没有人会把地图研究好了再上路。”周清说。
比起嘉和生物受困于原研药，中信国健药业股份有限公司（下称中信国健）在仿制药的道路上遇到了另一种困惑。
“中国药品注册、审批流程繁琐，直接拉长了仿制药的研发和生产流程。”中信国健生物技术研究院副院长张成海认为，仿制药注册审批之难已经成为很多药企身上的重压。
事实上，许多药企进军仿制药看重其注册流程比新药简单，能节省成本。但从中信国健主攻的单抗药领域来看，事情并非这么简单。
“目前，国内仿制药流程跟新药几乎一样，甚至比新药更复杂，因为多了一项和原研药作对比的流程。”张成海说。据了解，单抗仿制药审批时间普遍在10年左右，审批流程成为全行业心病。
复星集团董事长郭广昌表示，新药临床试验的技术审批需要90个工作日，实际操作时间通常在8个月以上，如果考虑排队受理期，前后可能长达一年以上，与欧美、印度等国家和地区2个月的审批流程相比周期过长。
“从实际来看，目前国内专利到期的化学药品的仿制注册审批周期更加漫长。”郭广昌说。
而最让企业担心的是，漫长等待后将失去竞争优势。在国外药企纷纷觊觎中国仿制药市场的背景下，审批流程的繁琐可能让企业错过最佳时机。
在仿制药领域，专利将到期的明星药品都是企业眼中的香饽饽，甚至有些企业在多年以前就开始暗中研发。而仿制药研发绝非朝夕可成的事，如果因为审批流程冗长而让企业没有获得应有的市场回馈，将严重影响药企的研发积极性。
针对将过专利保护期的化学药品仿制，作为全国政协委员的郭广昌曾建议药监部门启动早受理、早审评机制，在建立审评沟通机制的同时，为企业补充材料提供往返绿色通道，保证专利到期后仿制药顺利上市。
辉瑞可能会对“伟哥”进行降价，这也是中国药企不得不面对的一个问题。在欧洲市场辉瑞公司的万艾可专利保护期于去年6月23日到期，许多药企都立刻推出含西地那非的类似药品。对此辉瑞于去年推出经济版万艾可，其价格从以往的每粒10.30~14.96欧元大幅下降到2.08~6.25欧元。针对中国区是否降价，此次辉瑞也似乎有了松口迹象。
“目前中国ED患者采取药物治疗的比例还不高。辉瑞会根据产品成本、市场情况和患者的支付能力决定相关药物的价格。”辉瑞中国企业沟通部总监席庆说。
而礼来内部人士则表示，希爱力每日一次在国内的最高零售定价为950元/28片，相当于34元/片，5mg每日一次的小剂量剂型作为一种全新的治疗方案，不能直接与按需服用的剂型进行价格比较。“所以即便放开了，竞争对手的降价对我们的影响也很有限。”
结语
公开数据显示，随着万艾可在全球各国专利的陆续到期，其市场份额也出现逐步下降的态势，从2000年90%的市场占有率降到2012年的47%。万艾可2012年全球销售收入20.51亿美元，主要贡献来自美国，因2012年美国专利到期，仿制药大批量上市，导致其2013年全球收入降至18.81亿美元，下降8%。
在韩国，自万艾可的专利保护于2012年5月17日到期翌日，市场上就出现多达28种形态和用量不同的仿制药，大部分售价仅相当于万艾可的1/3，这也造成当月万艾可销售额锐减至原来的43%。
同样的情况也出现在了泰国———专利保护到期后，由于仿制药的售价只有万艾可的1/10，迫使辉瑞不得不将价格下调30%。据泰国媒体报道显示，在泰国版“伟哥”上市前，辉瑞万艾可售价为200泰铢/粒（100mg），按2012年当时汇率计算，约合人民币41元/粒（100mg）。
从目前国内医药现状看来，万艾可的抢仿大战只是国内仿制药市场的冰山一角。公开数据显示，目前专利到期药物是全球医药市场增长最快的领域之一。据IMSHealth咨询公司预测，我国仿制药的年增长速度将超过25%。未来几年，全球将有数百种药的专利相继到期，蕴藏着超过千亿美元的市场。对于超过九成药品均为仿制药的中国市场来说，这将是一个巨大的蛋糕。
（资料来源：中国经济和信息化，成都商报，中国经营报，证券时报）
