• 以辉瑞生产的大扶康为例，这款用于治疗艾滋病引发脑膜炎的药物，在有专利保护的肯尼亚售价为每200毫克18美元，而在没有专利保护的泰国则为每毫克0.3美元，价格差距达到60倍。因此，许多国家并不愿意轻易将药品专利颁给国外药企。
• 很多人认为仿制药研发成本很低，这是个误区，后续在仿制上的研发投入可能会是压死企业的最后一根稻草。原美国FDA资深药物审评专家龚兆龙认为，化学仿制药研发需3~5年，研发费用为100万~500万美元;生物仿制药研发需8~10年，研发费用1亿~2亿美元。
• “中国药品注册、审批流程繁琐，直接拉长了仿制药的研发和生产流程。”中信国健生物技术研究院副院长张成海认为，仿制药注册审批之难已经成为很多药企身上的重压。
• 复星集团董事长郭广昌表示，新药临床试验的技术审批需要90个工作日，实际操作时间通常在8个月以上，如果考虑排队受理期，前后可能长达一年以上，与欧美、印度等国家和地区2个月的审批流程相比周期过长。
• 目前中国大量仿制药无非两种标准：“一种无效但安全，一种略有效果但安全。”若长此以往，中国仿制药市场可能终会被撕下“安全”面具。
两个月后，世界上最大制药公司辉瑞研发的万艾可(俗称“伟哥”)专利保护期行将结束，这意味着中国药企可通过仿制方式进军垂涎已久的市场。这一原本辉瑞要抛弃的用于治疗冠心病的药品，在1991年被偶然发现对男性性功能障碍有突出疗效，随后神奇的蓝色药片以“伟哥”之名风靡全球。
万艾可在美国上市第一周便交出了1.5万份处方的亮眼成绩单，当年《时代周刊》甚至少见地用不矜持的文字称“世界等待此药已经4000年”。截至2013年，万艾可在全球已售出3亿片，也成为辉瑞公司在中国市场上最赚钱的“金矿”。
两年前，万艾可在韩国专利过期，市场上瞬间出现28款万艾可仿制药，这让辉瑞痛失韩国57%的市场份额。眼下，万艾可的“护身符”在中国市场也临近交还期，中国药企已经开始考虑“后辉瑞时代”的万艾可市场谁主沉浮。
截至目前，江苏联环药业、四川源基制药、珠海生物化学制药、北京中天康达医药、广东生物化学制药等中国药企已在申请类似万艾可的药品相关批文，一场“后辉瑞时代”的万艾可之战悄然打响。
万艾可只不过是全球专利药专利到期引发仿制药市场震荡的一个缩影。从2012年开始的3年内，全球将有600余种药的专利相继到期，对于超过九成药品均为仿制药的中国市场来说，这将是一个巨大诱惑。
4月15日，工业和信息化部、国家食品药品监督管理总局等八部委联合解读《关于做好常用低价药品供应保障工作的意见》，提出要优先审评批准数量不足的临床急需的仿制药注册申请。
毫无疑问，一场仿制药的上市热正伴随着专利药过期潮渐行渐近。然而，中国医药企业管理协会会长于明德直言，中国仿制药企业更多的还是以简单模仿为主，众多企业涌入单一仿制药市场是一种资源浪费。“中国尽管有超过5000家仿制药企业，但并未形成真正的仿制药市场。”世界最大仿制药公司梯瓦制药公司前总裁Israel Makov如是说。
难产的中国“伟哥”
早在万艾可在中国上市前的1994年，辉瑞已向世界超过100个国家申请了枸橼酸西地那非(万艾可主要成分)用于治疗男性勃起的发明专利。在这份辉瑞发往各国的统一专利申请文案中，辉瑞撰写了长达11项的权利要求申请，万艾可热销背后是一场没有硝烟的专利之战。
药品拥有市场所在地的专利权，不仅能让企业占据极为有利的市场地位，还能拥有充满诱惑的定价权。
以辉瑞生产的大扶康为例，这款用于治疗艾滋病引发脑膜炎的药物，在有专利保护的肯尼亚售价为每200毫克18美元，而在没有专利保护的泰国则为每毫克0.3美元，价格差距达到60倍。
因此，许多国家并不愿意轻易将药品专利颁给国外药企。2000年英国直接驳回了辉瑞的专利申请，而原本决定授予辉瑞专利许可的欧洲专利局在美国礼来公司的不断“活动”下也最终拒绝了辉瑞的专利申请。
不过在美国，辉瑞成功获得了期限至2019年的万艾可专利。一年后，万艾可在日本的专利权也被辉瑞收入囊中。
2000年万艾可登陆中国市场，第一份万艾可处方由中国工程院院士郭应禄在北京大学第一附属医院开出。在万艾可入华的同时，中国药企也积极备战类似万艾可的药品研发，17家制药企业向国家食品药品监督管理总局申报生产成分为枸橼酸西地那非的治疗男性性功能障碍的药品。
辉瑞在英国的专利申请失败让中国药企看到了希望。数家中国药企向国家食品药品监督管理总局要求加快国产枸橼酸西地那非类药物上市审批，同时不批准万艾可在中国获得发明专利。2001年2月超过10家中国药企获得了枸橼酸西地那非类药物临床试验许可。
不过这为时已晚——2001年9月19日，在1994年已将专利申请提交给中国的辉瑞万艾可获得了中国国家知识产权局授予的发明专利，期限至2014年。
中国药企的逻辑自然不是“毕其功于一役”，熬过漫长的专利保护期，仿制药企业还有机会。中国药企经过13年的卧薪尝胆，如今机会终于来了。
辉瑞虽然不情愿，但也必须接受这个事实——独霸万艾可的时代已接近尾声，不得不与他人分享每年8亿元的市场。然而，中国药企真的能吃到这块“蛋糕”吗?在国家食品药品监督管理总局数据库中，记者未能查到中国版“伟哥”的批准文号。
中国仿制“伟哥”为何迟迟没能获准批文?
仿制药像个黑屋子
“花开在眼前，已经等了很多很多年。”由歌手韩磊主唱的《花开在眼前》中的一句歌词，深深触动了周新华。
周新华是上海嘉和生物药业(下称嘉和生物)有限公司的CEO，看着多款在全球销售属于“重磅炸弹”的单抗类生物药即将脱离专利保护期，他显得有些兴奋——公司正在开发多种抗体仿制药，其中一种已进入临床实验阶段，另外两种正在等待临床实验批文，后续几个也会陆续递交临床实验申请。这种被称为单克隆抗体的生物药在全球拥有700亿美元左右的市场，全球处方药销售额前20位中就有6个为单克隆抗体药物，其中有5个销售额超过50亿美元，以罗氏制药生产的单抗药美罗华为例，其10ml单价已接近4000元。
为了在这些“重磅炸弹”抗体药专利到期以后，为中国患者提供更加可及和可负担的药物，嘉和生物多年前已经开始开发单抗类生物仿制药。周清是周新华团队的成员之一，作为嘉和公司首席科学官参与了公司多款仿制药的研发。“仿制药的研发远没有听上去容易。”他说道。
4年前，留美20余年的周清选择回到国内。在他看来，中国正在大量引进生物制药技术，产品有很大的市场需求，这是个机会。“我和同事在国外积累了很多成功的经验和失败的教训，知道怎么能做得更好。但是国外的产品和工艺早已定型，就像锯木头锯下来的锯末，不能再锯一遍了。而中国在产品和工艺开发上更多的是空白，犹如一张白纸，可画更好的图画，这是后发优势，能让国外累积的经验有用武之地。”周清说。
周清选择加入嘉和生物制药团队，和其他几位海归成员一起进行单克隆抗体药的早期研发和工艺开发。在大展拳脚、施展抱负的同时，抗体仿制药项目上的困难接踵而来，处于不惑之年的周清已经两鬓斑白。
“抗体仿制药的开发就像在一个摆满障碍物的黑屋子中探索，屋子很大很黑，出口却很小也很光亮——那代表着与原研药在质量、药效和安全性方面的高度相似。工艺开发就是要越过黑暗中的一个个障碍，爬到那个很小的出口。”伴随着抗体仿制药研发领域越来越热，周清和同事四处摸索，努力朝向出口处的光亮探索。
仿制药的成功与否技术上只有一个标准——要与原研药高度相似。“这实际很难，生产原研药的企业不会透露工艺，你可以把产品拿过来掰碎了、揉烂了，但就是不知道怎么做出来的。”周清说，虽然见识过国外多个项目的工艺开发，然而它们成功应用于抗体仿制药，做起来确实很难。在满足与原研药相似性的前提之下，仿制药的工艺开发又需要再创新，这样才能使仿制药有更好的成本优势。
分析文献、研究专利，这是仿制药的第一步，但仅靠参照文献便想仿制成功几乎过分天真了，“需要分析大批量直接样本”。所谓的直接样本便是原研药成品，这不是简单去药店买就能解决的问题。分析原研药样品的另一个目的是确定相似性的合理范围。
因为生物药结构复杂，又都是活细胞产生的，即便在严格控制的工艺条件下，每一个批次药品都会有微小的差别。因此生物药的原研药很多特征都是在一个可接受范围之内波动，而不会改变药品的安全性和有效性。若只研究单一批次的原研药，可能根本无法准确掌握这个可接受的波动范围，因此也无法把握仿制的标准。周清对《中国经济和信息化》记者举例说，瑞士一家仿制药公司，为了获得某抗体原研药某些关键性质参数的可接受波动范围，花费了巨额的资金购买罗氏公司生产的失效期横跨2008年11月到2011年4月期间的20多个不同批次的样品进行分析，最终发现有些参数在较宽范围内波动，但没有影响药物的安全和有效性。研究结果发表在《自然生物技术》杂志，为抗体仿制药开发提供了极有意义的启示。
什么时候算是对原研药的信息搜集差不多了呢?“从来没有觉得搜集的差不多了。”周清习惯地扶了扶鼻梁上的眼镜，这个动作在他的职业生涯中不知重复了多少次。周清认为，在对原研药信息搜集的完美要求与仿制成本控制的现实之间要找到一个平衡点。
“除了对仿制目标的结构和性质进行深入分析以外，在仿制药开发中至关重要的是在研发的各阶段和各方面都需要仿制品和原研药的比较研究。”周清介绍说，“这显然会推高仿制药开发的成本。通常一个抗体仿制药的工艺开发和临床前研究的投入大约要上千万元，其中购买原研药的费用就会占几百万元。后续的临床研究中设置原研药对照，最终证实临床疗效与原研药具有可比性，那将是一个更加巨大资金投入的过程。”
周清认为，抗体仿制药的临床实验面临的问题不是要不要设置原研药对照的问题，而是如何更聪明地设计实验和设置对照，更高效地证实两者间的可比性，同时又能有效控制研究成本，缩短临床实验周期。因为中国药企将面对竞争日渐激烈的仿制药市场，可能不会获得哪怕一分钟的中场休息。
很多人认为仿制药研发成本很低，这是个误区，后续在仿制上的研发投入可能会是压死企业的最后一根稻草。原美国FDA资深药物审评专家龚兆龙认为，化学仿制药研发需3~5年，研发费用为100万~500万美元;生物仿制药研发需8~10年，研发费用1亿~2亿美元。
“如果让我写一本关于仿制药的书，我会写需要购买大批次原研药，研发工艺追求精益求精，但实际做是另外一回事，在对原研药研究透彻之前我们已经着手做了，因为没有人会把地图研究好了再上路。”周清说。
注册审批之难
比起嘉和生物受困于原研药，中信国健药业股份有限公司(下称中信国健)在仿制药的道路上遇到了另一种困惑。
2005年年底，中信国健的益赛普上市，这款主治类风湿性关节炎的生物仿制药是中国首款批准上市的抗体类药物。随之而来的是名利双收，2008年中信国健单凭益普赛实现赢利8000万元，并为公司拿下国家技术发明二等奖。
但中信国健并非总被光环围绕，业内对其也不乏质疑之声，最大的质疑源自其保守。从2002年创立到2011年，中信国健几乎处于一款药“打天下”的状态。尽管2011年4月10日，中信国健的新药健尼哌上市，但对被资本界预估市值数10亿元的药企而言，仅有两款主打药品并非值得庆祝的事。
而这正是中信国健长大后的烦恼。
“中国药品注册、审批流程繁琐，直接拉长了仿制药的研发和生产流程。”中信国健生物技术研究院副院长张成海认为，仿制药注册审批之难已经成为很多药企身上的重压。
事实上，许多药企进军仿制药看重其注册流程比新药简单，能节省成本。但从中信国健主攻的单抗药领域来看，事情并非这么简单。
曾有媒体报道，中信国健在研的重磅药品“注射用重组抗HER2人源化单克隆抗体”已经进入现场检查，如果一切顺利，有望今年内获批生产。这种仿制于罗氏的药物被业内称为赫赛汀，在2013年全球的销售额达68.39亿元。赫赛汀作为靶向抗乳腺癌用药，临床认可度很高，但治疗费用高昂，一个疗程的费用达3.2万美元，仿制药的上市将有望大幅降低用药费用。
据药品审批数据库资料，中信国健在2004年获得了注射用重
